Leitin að genunum

Komið hefur í ljós að um fjögur þúsund sjúkdómar eru arfbundnir, þ.e. erfast mann fram af manni. Vísindamenn á rannsóknarstofum um allan heim keppast við að kortleggja öll gen mannsins. Þeir leggja höfuðáherslu á að einangra þau gen, sem valda sjúkdómum, til að auðvelda leit að lækningu. Ragnhildur Sverrisdóttir kynnti sér vísindin að baki hinni umtöluðu erfðafræði.

Erfðafræði er ekki ný fræðigrein, þótt vissulega hafi framfarir í henni verið örastar á síðustu árum, svo örar að nær væri að tala um mánaðarlegar, jafnvel vikulegar framfarir. Hér á landi hefur verið fengist við fræðigreinina um árabil, en nýjar hugmyndir um gagnagrunn með heilsufarsupplýsingum, sem gæti orðið forsenda nýrra uppgötvana á sviði erfðafræði, hafa vakið almenna athygli og skoðanir eru skiptar. Áður en vikið er að þeim álitamálum, sem nú eru uppi, skal leitast við að skýra út á hvað erfðafræðin gengur og hvað hefur áunnist hingað til. Frumkvöðull erfðarannsókna telst vera austurríski munkurinn Gregor Mendel, sem vann að kynblöndun plantna upp úr miðri síðustu öld. Það var þó ekki fyrr en um síðustu aldamót sem aðrir vísindamenn áttuðu sig á mikilvægi rannsókna munksins. Mendel leiddi rök að því að hvers kyns sérkenni lífvera erfast með ákveðnum erfðaþáttum frá foreldrum til afkvæma. Þessir erfðaþættir Mendels kallast nú gen.

Hundrað þúsund gen

 Vísindamenn gerðu sér grein fyrir að genin hlutu að búa í frumunum og berast á milli við hverja frumuskiptingu. Rannsóknir um miðja þessa öld leiddu í ljós, að genin var að finna í þráðlaga myndunum í frumunum, sem birtast þegar þær skipta sér. Þessar þráðlaga myndanir kallast litningar. Í hverri frumu mannslíkamans eru 46 litningar, 22 samstæð pör og tveir kynlitningar. Þessir 46 litningar leynast í frumum, sem eru 3-4 milljónustu hlutar úr metra í þvermál.
 Litningarnir eru langir, grannir, samsíða þræðir. Þeir eru undnir og á milli þráðanna er þráðhaft. Í litningum er efnið deoxyríbósakjarnsýra, sem skammstafað er DKS, en enska skammstöfunin, DNA, er flestum tamari og verður stuðst við hana hér.
 DNA er erfðaefnið. Með því berast upplýsingar um gerð einstaklings til næstu kynslóðar. Þetta erfðaefni er dreift í frumukjarnanum, en þjappar sér saman og verður sýnilegt sem litningar fyrir frumuskiptingu. Við skiptinguna tvöfaldast litningarnir og þá um leið genin og verða nákvæmlega eins og upphaflegi litningurinn. Þannig afritast erfðaefnið DNA.
 Í kjarna hverrar frumu eru litningarnir og í hverjum litningi eru þúsundir gena. Áætlað er að menn hafi um eitt hundrað þúsund gen á litningum sínum. DNA er svo aftur samsett úr fjórum svokölluðum niturbösum, adeníni, gúaníni, cýtósíni og týmíni, sem oftast ganga aðeins undir bókstöfunum A, G, C og T. Í DNA sameindinni parast A ávallt við T og G ávallt við C. Í hverri frumu eru þrír milljarðar slíkra sambanda, en það, hvernig þessar einingar DNA kjarnsýrunnar raðast, ræður einkennum hvers gens. Þúsundir, jafnvel hundruð þúsunda, slíkra eininga eru í hverju geni. Erfðafræðin snýst um að einangra genin, sem eru misstór hluti litningakeðjunnar, með því að finna hvar á litningaröðinni þau liggja og skilgreina hlutverk þeirra. Lausnina er að finna í því hvernig A, G, T og C basarnir raðast í DNA sameindinni. Þessu má líkja við bókstafi í tungumálinu. Bókstafirnir einir segja okkur ekkert, en ef við kunnum að lesa orðin sem þeir mynda og setningarnar sem orðin mynda vaknar skilningur á tungumáli og hugsunum. Og þegar sjúkdómar gera vart við sig má líkja því við stafsetningarvillu; einn niturbasi, A, G, C eða T, hefur misritast og þar með fer starfsemin úr skorðum. Stundum þurrkast þessi bókstafur út, eins og strokleður hafi óvart farið yfir hann, eða þá að einum staf er ofaukið, eða hefur verið bætt inn í.
 Þrátt fyrir að hver fruma beri í sér allt erfðaefnið DNA, þá er misjafnt hvaða gen eru virk í hvaða frumu. Erfðaefnið DNA er umritað í ríbósakjarnsýruna RNA og er svo þýtt yfir í ákveðin prótín, t.d. ensím. Prótínin eru hvítuefni, sem stjórna gerð frumunnar og vinna öll helstu störf hennar.
 Sum gen í frumu eru virk á þennan hátt, en önnur gen sömu frumu láta lengstum lítt að sér kveða. Sem dæmi um það má nefna gen, sem eru virk í þróun fósturs, en starfa ekkert eftir það. Mörg gen framleiða prótín sem eru einkennandi fyrir sérstakar frumur og aðgreina þær frá öðrum. Þessi gen gera frumu í heilanum ólíka frumu í beini. Eðlileg fruma nýtir aðeins þau gen sem hún þarf á að halda á hverjum tíma og heldur öðrum óvirkum.

Fjögur þúsund arfbundnir sjúkdómar

 Í kjölfar þess að vísindamenn áttuðu sig á uppbyggingu erfðaefnisins voru margar fleiri uppgötvanir gerðar, oftast við rannsóknir á einföldustu lífverunum, eins og bakteríum. Komið hefur í ljós að um fjögur þúsund sjúkdómar eru arfbundnir, þ.e. þeir erfast mann fram af manni. Vísindamenn hafa lagt höfuðáherslu á að einangra þau gen, sem valda sjúkdómum, til að auðvelda leit að lækningu. Verkefnið er ekki lítið. Til að kortleggja öll gen mannsins þarf að lesa úr þremur milljörðum samsetninga basa í litningunum. Nú er talið að skráningunni muni ljúka fljótlega upp úr næstu aldamótum. Markmið rúmlega eitt þúsund vísindamanna í fimmtíu löndum, sem saman starfa innan Human Genome Organisation (HUGO), er að ljúka verkinu árið 2005, en sumir kollega þeirra spá því nú að það takist fyrr, jafnvel árið 2001. Það er nokkur bjartsýni, þegar aðeins hefur náðst að greina um átta þúsund gen hingað til. Í þeim hópi eru til dæmis gen sem tengjast flogaveiki, brjóstakrabbameini, heróínfíkn, magasári og heilahimnubólgu. Hér á landi hefur Íslensk erfðagreining skýrt frá árangri sínum í að kortleggja gen, sem veldur fjölskyldulægum handskjálfta og að fyrirtækið sé á slóð gensins, sem veldur MS-hrörnunarsjúkdómnum.
 En þótt takmarkið náist er enn langur vegur þar til mönnum lærist að nýta upplýsingarnar til lækninga eða til að spá fyrir um sjúkdóma. Þar að auki kostar slík kortlagning genanna óhemju fé og efast sumir um réttmæti slíkra fjárútláta, þar sem talið er að stór hluti genamengisins hafi ekki ákveðnu hlutverki að gegna og kortlagning þeirra hafi því engan skýran tilgang. Í sumum tilvikum getur eitt gen ráðið sjúkdómum, en í flestum tilfellum eru sjúkdómar líklega fjölgena, þ.e. samspil margra gena ræður frávikinu, sem leiðir til sjúkdóms, auk þess sem umhverfisþættir hafa sitt að segja, til dæmis reykingar. Eitt meingen getur ráðið mestu um sjúkdóm, en fjölmörg önnur gegnt minni hlutverkum í frávikinu, auk áhrifa umhverfisþátta.
 Rannsóknir á mönnum hafa m.a. verið þeim takmörkunum háðar, að áratugir eru á milli kynslóða. Vísindamenn eiga því ekki hægt um vik að fylgja slíkum rannsóknum eftir, en hins vegar geta þeir litið aftur í tímann, til afa, langafa og langalangafa og rannsakað núlifandi einstakling út frá þeim upplýsingum, sem til eru um forfeður. Þetta er skýringin á því, hve freistandi vísindamönnum þykir að rannsaka þjóð, þar sem hægt er að ganga að heilbrigðisupplýsingum áratugi aftur í tímann og upplýsingar um ættartengsl eru ljós.

Gen flutt á milli tegunda

 Því fer fjarri að rannsóknir á erfðum séu bundnar við manninn. Um árabil hafa ýmiss konar rannsóknir á plöntum og dýrum verið stundaðar. Nú er unnt að taka DNA-keðju einnar lífveru og bæta við erfðaefni annarrar lífveru, eða fjarlægja hluta erfðaefnis í sumum tilfellum. Slíkar breytingar voru fyrst reyndar á örverum, þar sem einföld bygging þeirra auðveldaði starfann. Fundin var upp aðferð til að flytja gen á milli tegunda. Núna er til dæmis stundað að setja dálítinn skammt af erfðaefni manna í örverur og fá þær þannig til að framleiða efni sem þær myndu að öðrum kosti ekki framleiða, til dæmis insúlín og vaxtarhormón. Þannig fæst nóg af efninu á miklu ódýrari hátt en áður.
 Jurtir hafa ekki farið varhluta af þessum breytingum, hvort sem þar er um að ræða ræktun á ákveðnum lit af blómum, aðgerðir til að auka næringarefni í ávöxtum eða breytingar sem tryggja aukna mótstöðu jurtar gegn sjúkdómum, sem annars myndu á hana herja.
 Á undanförnum árum hafa erfðafræðingar færst meira í fang og rannsakað stærri lífverur, t.d. hvernig auka mætti vöxt húsdýra og fiska og draga úr sýkingarhættu. Dæmi um erfðafræðilega breytt dýr er mús, sem vísindamenn við háskóla í Bandaríkjunum breyttu svo að hún er öðrum líklegri til að fá krabbamein. Músin og ættingjar hennar eru notuð við læknisfræðilegar rannsóknir.

Genalækningar

 Fyrsta tilraun manna til að nota genaflutninga til að lækna fólk var gerð í Bandaríkjunum árið 1984. Frumur beinmergs, sem gátu ekki framleitt ensím sem ónæmiskerfinu er nauðsynlegt, voru teknar úr sjúklingi, breytt svo þær innihéldu "rétt" gen og komið fyrir aftur í beinmergnum. Þessi tilraun tókst ekki, en árið 1990 var svipaðri aðferð beitt með góðum árangri til að lagfæra truflaða starfsemi hvítra blóðkorna, sem voru ófær um að berjast gegn sýkingum. Þá var vírus úr mús, hættulaus mönnum, tekinn og honum breytt svo hann fæli í sér mannlegt gen sem framleiðir nauðsynlegt ensím, blóð tekið úr sjúklingnum, hvítu blóðkornin einangruð og þeim blandað við vírusinn, sem þar með skilaði geninu sem skorti inn í erfðaefni blóðfrumanna. Svo fékk sjúklingurinn blóðgjöf, með þessu endurbætta blóði, ónæmiskerfið fór að hegða sér í samræmi við endurbæturnar og vandinn var úr sögunni.
 Þótt genalækningar af þessu tagi lofi góðu eru þær skammt á veg komnar. Margar aðferðir hafa verið hannaðar og eru sumar þeirra í prófun. Engin slík aðferð er þó komin í almenna notkun.

Nóg að slíta einn hlekk orsakakeðjunnar

 Sjúkdómar eiga sér flóknar orsakir og er réttast að tala um orsakakeðju að baki hverjum sjúkdómi. Hægt er að fara þá leið að leita meingena, þ.e. skilgreina genin út frá stökkbreytingum sem orðið hafa á þeim, einangra þau og leita lækninga með því móti. Genið stökkbreytta myndar gallað prótín, sem hefur áhrif á störf frumunnar. Því er eins líklegt að lækningu megi finna með því að grípa inn í áhrif prótínsins. Það er gert með því að skilgreina staðsetningu og hlutverk prótínsins. Til að öðlast slíkan skilning þyrftu vísindamenn helst að þekkja afurðir, prótín, allra gena og hafa góðar aðferðir til að finna stökkbreyttu genin.
 Þegar vísindin hafa skilgreint hlutverk prótíns er hægt að rekja sig áfram. Hvert er hlutverk prótínsins í orsakakeðjunni, sem leiðir til sjúkdóms? Enn sem komið er er það aðeins þekkt í örfáum tilvikum. Ef til vill þarf ekki að hafa áhrif á prótínið sjálft, heldur rjúfa orsakakeðjuna síðar með sama árangri. Ef til vill sendir stökkbreytta (gallaða) prótínið "röng" skilaboð í orsakakeðjunni. Með lyfjagjöf væri kannski hægt að blekkja keðjuna, þannig að hún taki ekki við röngu skilaboðunum frá prótíninu. Lítum á hliðstæðu: Svokallaðir betablokkarar eru lyf sem notuð eru m.a. vegna hjartasjúkdóma. Lyfin setjast á viðtaka í hjartafrumum og koma í veg fyrir hjartsláttaróreglu, sem boðefni myndu ella hrinda af stað. Á sama hátt gæti lyf sest á tiltekinn, stökkbreyttan viðtaka frumu og komið í veg fyrir að hún fengi skilaboð um að vaxa. Þannig hefði krabbameinsvöxtur, sem ella hefði átt sér stað, verið stöðvaður.
 Læknavísindin vita nú þegar mun meira um hvað gerist frá viðtaka frumu til svörunar í henni en það sem áður gerist, þ.e. í genunum og prótínunum, enda hafa læknavísindin hingað til fikrað sig til baka eftir orsakakeðjunni, frá sjúkdómi og aftur. Ný líftæknifyrirtæki vonast hins vegar til að komast að upphafinu.

Meingen, skilgreining prótína, lyfjaleit og líkanasmíð

 Möguleikarnir, sem við blasa núna, eru því þeir að hægt verði að einangra meingenin og ráðast gegn þeim beint, leita lækninga með því að skilgreina hvernig meingenið er tjáð eða ekki tjáð í starfsemi prótína og grípa inn í starfsemi þeirra, koma í veg fyrir að prótínin komi röngu skilaboðunum áfram, eða leita lausna til að draga úr og eyða þeim einkennum, sjúkdóminum sjálfum, sem að lokum koma fram vegna stökkbreytingarinnar í meingeninu. Fullnægjandi lækning getur því fengist með því að slíta í sundur hlekki orsakakeðjunnar, eða hafa áhrif á þá á annan hátt, ekki aðeins með því að koma í veg fyrir myndun hennar.
 Sá möguleiki er einnig fyrir hendi að fara rakleitt í að leita lyfja. Þróuð hefur verið aðferðafræði við slíka lyfjaleit, þar sem efnasambönd, jafnvel hundrað þúsund slík, eru prófuð á frumum og kannað hvernig þær bregðast við. Íslensk erfðagreining fer þá leið að leita meingena, en hugmynd aðstandenda líftæknifélagsins Urðar Verðandi Skuldar er að leita strax að lyfjum. Enn önnur fyrirtæki hafa í hyggju að nýta stærðfræðina við leitina að lækningu. Þau ganga út frá því að þekking á starfsemi fruma verði orðin svo mikil eftir nokkur ár að hægt verði að smíða stærðfræðiformúlur og líkja eftir starfsemi fruma með þeim hætti. Í raun ætla þau sér að smíða eins konar frumuhermi til rannsókna, líkt og nú eru notaðir flughermar til að þjálfa flugmenn til starfa. Eitt dæmi um hagnýta notkun líkana væri að setja inn upplýsingar um fúkkalyfjaónæmi og reikna svo út hvaða fúkkalyf væri vænlegt að nota saman til að drepa ákveðnar bakteríur.
 Aukin þekking á starfsemi fruma og hvernig þær bregðast við efnasamböndum gæti einnig leitt til þess að lyf, sem nú eru þekkt en ekki almennt nothæf vegna aukaverkana, gangi í endurnýjun lífdaga. Hópur fólks gæti reynst þola lyfið ágætlega, á meðan aukaverkanir gerðu öðrum hópi lífið leitt. Þekking á mismunandi viðbrögðum fólks gæti þannig gert lyfjagjöf markvissari og öruggari en ella. Lyfjafyrirtæki binda því vonir við nýjar uppgötvanir á sviði erfðafræði, bæði vegna þess að þær gætu gert þeim kleift að nýta betur eldri lyf og vegna möguleikanna á framleiðslu nýrra lyfja.
 Verklokin eru ekki í sjónmáli, enda verða sífellt nýjar stökkbreytingar í genum og því bætist jafnt og þétt við verkefnalista vísindamanna.

Breytingar á erfðum?

 Eftir því sem skilningur manna á genum og stökkbreytingum á þeim eykst verður umræða um breytingar á erfðum háværari. Eiga vísindamenn að breyta kynfrumum svo að þær beri ekki í sér galla til næstu kynslóðar, galla sem annars væri arfgengur? Nú þegar eru ýmiss konar próf gerð, sem gefa væntanlegum foreldrum til kynna hvort barnið þeirra verður heilbrigt, til dæmis hefur lengi verið þekkt að unnt er að greina svokallað Down´s heilkenni í fóstri á meðgöngu. Slík greining er þó líklega í hugum flestra eðlileg sjúkdómsgreining, ef svo má að orði komast. Annað mál er hvort breyta eigi kynfrumum foreldra, sem geta skilað sjúkdómi áfram til barna sinna, og afnema þannig hættuna á sjúkdómnum í ættinni fyrir fullt og allt.
 En þótt þessi umræða sé komin á fullan skrið eru erfðafræðilegar breytingar á kynfrumum enn fræðilegur möguleiki, en ekki raunhæfur. Viðhorf til slíks er neikvætt og má geta þess að mörg lönd Evrópu hafa slegið varnagla við slíku og bannað með lögum.